Depois de experiências como militar e financista, Vila Real partiu para França em 1638, onde teve um papel importante em apoio às embaixadas de Portugal e desenvolveu um labor intenso como escritor ao serviço da Restauração.

Colecionador de livros, Vila Real regressou a Portugal em 1649, na comitiva do conde da Vidigueira, trazendo consigo um conjunto de obras, algumas delas proibidas pela Censura. O rei D. João IV, que terá concedido a Vila Real o título de «real cavaleiro fidalgo» da sua Casa, estava para o enviar em nova missão, em reconhecimento pelos serviços distintos que prestara em França ao serviço de Portugal, quando o Santo Ofício o prendeu por ser um «dos que leem e retêm livros de hereges ou de alguma ímpia seita».

A Inquisição, «Estado dentro do Estado», tinha como alvo preferencial os cristãos-novos e os judeus, mas estendia também as suas garras a todas as «heterodoxias» e a todos os «maus costumes». A prisão de Vila Real revela as lutas entre os poderes, da Coroa e da Igreja, e mostra como era impossível ter-se uma «outra cultura» em Portugal, sobretudo se ela afirmasse ou fizesse sobressair ideias que fossem contrárias à fé católica oficial.

E nem os cristãos-novos que apoiaram, economicamente e através da ação diplomática, a Coroa portuguesa escapavam ao castigo e execução pela Inquisição por, alegada ou efetivamente, «judaizarem», como sucedeu no processo paradigmático de Manuel Fernandes Vila Real.