Au centre de ce volume se trouve «L'épistémologie naturalisée», sans doute le texte le plus influent de Quine : référence de la philosophie analytique dans sa version naturaliste, il a été utilisé non seulement comme manifeste philosophique des sciences cognitives, mais aussi comme signal d'un renoncement à l'antipsychologisme des pères fondateurs de la philosophie analytique. Quine y affirme que l'épistémologie devient «un chapitre de psychologie», puisqu'elle étudie «un phénomène naturel, à savoir un sujet humain physique» et sa production de théorie (output) à partir de données sensorielles (input). Il reverse la question épistémologique à la psychologie, la renvoyant au schème conceptuel de la science dans son ensemble.
L'inverse vaut aussi : la science naturelle, par un effet de «mise en abyme», est finalement contenue dans l'épistémologie. On comprend pourquoi il est important que l'épistémologie soit naturalisée, et non, comme on l'imagine parfois, l'esprit, l'intentionnalité ou le langage.
Naturaliser signifie renoncer à toute fondation extérieure à la nature, et certainement pas retrouver de nouvelles certitudes dans la science.
Un naturalisme second ne serait plus fondé sur le modèle des sciences de la nature, mais sur notre nature, qui est sociale. Cet ouvrage a ainsi lancé le débat crucial sur les variétés du naturalisme : Sellars, Strawson, Putnam puis McDowell ont travaillé à élaborer ce naturalisme de la seconde nature. Le naturalisme devient alors simplement une position immanente, refusant toute argumentation transcendantale et toute position d'arrogance de la philosophie comme de la science. La réflexion sur le naturalisme, sur ses limites et sa nature, est certainement un élément essentiel de l'héritage philosophique de Quine aujourd'hui, et l'acquis le plus durable de la Relativité de l'ontologie.