A obra descreve a ascensão social do comerciante português João Romão, dono de uma venda, uma pedreira e um cortiço, próximo ao sobrado de um patrício endinheirado, o comendador Miranda. A rivalidade entre os dois aumenta à medida que cresce o número de casinhas do cortiço, alugadas, na sua maioria, pelos empregados da pedreira, que também fazem compras na venda de João Romão, que, desse modo passa a enriquecer rapidamente. Com a intenção obsessiva de tornar-se rico, João Romão economiza cada moeda e explora quem quer que seja sempre que tem oportunidade, como o faz com a escrava fugida chamada Bertoleza que o auxilia no trabalho duro e para quem ele forjou um documento de alforria.
O sonho de João Romão é adquirir prestígio social, como seu patrício Miranda. Este, à medida que o vendeiro vai enriquecendo, passa a considerar a possibilidade de oferecer-lhe a mão de sua filha, Zulmira; assim um amigo em comum, Botelho, se faz de intermediário das negociações e tudo fica arranjado. João Romão fica noivo de Zulmira, alcançando assim um patamar mais alto na escala social. O único inconveniente é a escrava Bertoleza, que não aceita ser descartada, para qual João Romão arma um plano: denuncia Bertoleza como escrava fugida a seu verdadeiro dono que vai com a polícia prendê-la. João Romão faz de conta que não sabe de nada e a entrega. Bertoleza percebe que Romão, sem coragem de mandá-la embora ou de matá-Ia, preparou essa armadilha para devolvê-la ao cativeiro, desesperada, ela se mata.
A narração desses fatos da vida de João Romão entrelaça-se com a narração de vários episódios dos moradores do cortiço, cuja luta pela sobrevivência é dura e cruel. O caso de Jerônimo é exemplar da visão naturalista de Azevedo, Jerônimo é um operário português contratado por João Romão para trabalhar na pedreira, é sério e honesto, casado com Piedade, também portuguesa. Eles têm uma filha criança e vivem bem como família. Mas no cortiço, Jerônimo começa a sofrer influência daquele ambiente desregrado então apaixona-se pela mulata Rita Baiana, por ela, mata um rival e abandona a família.
Acompanhando a evolução social de João Romão, o cortiço também se desenvolve, principalmente depois de um grande incêndio, quando passa por reformas e transforma-se na "Avenida São Romão", com melhor aparência e uma população mais ordeira. A população mais baixa e miserável se transfere para outro cortiço, o "Cabeça de Gato", mantendo-se assim a engrenagem do sistema social em que predomina a lei do mais forte.