Natalia Levi, que viria a adotar o apelido Ginzburg do seu primeiro marido, nasceu em Palermo a 14 de julho de 1916.
Passou grande parte da vida em Turim, para onde o pai, professor universitário de Anatomia, foi transferido em 1919. Tanto ele como os irmãos de origem judaica foram presos e acusados devido às suas ideias antifascistas.
Apesar de a sua mãe ser católica, Natalia teve, como toda a família, uma educação laica. Estudou no liceu Alfieri e publicou o seu primeiro livro de contos, I bambini, aos dezassete anos. Cinco anos mais tarde casou com Leone Ginzburg, professor de Literatura Russa. O casal manteve relações de amizade com Cesare Pavese e Carlo Levi, entre outros escritores.
Em 1940, exilaram-se em Pizzoli. Sob o pseudónimo Alessandra Tornimparte, Natalia publicou, em 1942, O Caminho da Cidade, que seria reeditado em 1945 já com autoria assumida.
O marido foi detido e torturado até à morte na Prisão de Regina Coeli em 1944. Nesse mesmo ano, Natalia Ginzburg deslocou-se para Roma, entretanto libertada, e começou a trabalhar na editora Einaudi, aí publicando os seus livros.
Em 1947, surgiu o seu segundo romance, Foi assim, que obteve ex aequo o prémio Due Cicogne — Il Tempo di Milano.
Em 1950, casa com Gabriele Baldini, especialista em Literatura Inglesa, de quem terá dois filhos.
Em 1961, publica As Palavras da Noite, que será adaptado ao cinema. Dois anos depois, sai Léxico Familiar, uma novela autobiográfica. Interpreta o papel de Maria de Betânia em Evangelho segundo São Mateus, de Pier Paolo Pasolini.
A partir do final da década de sessenta, publica vários livros, todos eles abordando relações familiares. Natalia Ginzburg foi também autora de várias comédias teatrais e tradutora de Proust, Flaubert e Maupassant.
Foi eleita para o parlamento italiano em 1983.
Morreu a 7 de outubro de 1991.