Plus de deux ans après qu'un mystérieux fléau a tué tous les mammifères mâles de la planète, les deux rescapés, l'apprenti maître de l'évasion Yorick Brown et son singe Esperluette, ont voyagé à travers les restes de l'Amérique avec la biochimiste Allison Mann et l'Agent gouvernemental 355. Ils sont parvenus à rejoindre le laboratoire du Dr Mann, à San Francisco, où celle-ci a enfin pu isoler la source de leur immunité. Hélas, c'est le corps d'Esperluette qui contient cette source, et il a été enlevé par une mystérieuse mercenaire japonaise. Accompagné de 355 et du Dr Mann, le dernier homme sur Terre entame un nouveau périple, encore plus périlleux. Il suit la trace d'Esperluette à travers le Pacifique, où le danger rode aussi bien à la surface que sous les eaux.