Nous sommes en 2002, et un fléau d'origine inconnue a tué tous les mammifères mâles sur Terre à l'exception d'un maître de l'évasion amateur nommé Yorick Brown et de son singe apprivoisé, Esperluette. Les derniers détenteurs du chromosome Y sur toute la planète tiennent le destin de l'humanité entre leurs mains. Pour assurer la survie de l'espèce, ils font équipe avec un agent du gouvernement et avec la grande spécialiste en bio-ingénierie au monde, afin de découvrir ce qui a provoqué le fléau. Mais tandis qu'ils sillonnent une Amérique radicalement transformée, les terribles Filles des Amazones sont à leurs trousses et un arrêt imprévu dans la ville apparemment utopique de Marrisville, en Ohio, pourrait signer la fin du voyage pour le dernier homme.