Les grands enjeux de cette confrontation entre musique et mathématisation des phénomènes s'illustrent particulièrement dans la tentative de Jean-Philippe Rameau pour fonder en nature le système de l'harmonie et le sentiment qui nous la manifeste. Cette entreprise associe en effet une conception nouvelle et originale des principes de l'écriture musicale (ce que l'on désignera plus tard comme tonalité harmonique), des spéculations arithmétiques plus traditionnelles et les résultats expérimentaux d'une physique de la vibration dont les concepts (ainsi l'élasticité) se dégagent depuis la fin du XVIIe siècle. A cet égard, la théorie ramiste fournit aux encyclopédistes le motif d'une réflexion épistémologique sur les conditions d'une application légitime des sciences les unes aux autres. Mais l'ambition de découvrir l'origine naturelle de l'harmonie mobilise également des hypothèses sur la perception musicale, qui articule des caractères physiologiques et une activité configuratrice dont l'élucidation (s'agit-il d'un jugement, ou d'un sentiment simple ?) suscite l'opposition exemplaire de Rousseau à Diderot. Le problème des fondements de l'harmonie éclaire donc d'un jour nouveau l'empirisme des Lumières, comme théorie de la connaissance et comme philosophie de la perception.