Filho de um abastado barqueiro do rio Mosela, teve uma educação cuidada em Heidelberg e Pádua, estudando filosofia, matemática e direito. Estudou depois teologia em Colónia. Entrado na vida eclesiástica, participou em discussões conciliares e desempenhou diversas missões diplomáticas. Em 1448 é nomeado cardeal de S. Pietro in Vincoli e em 1450 bispo de Bressanone/Brixen. Ao longo da sua atividade eclesiástica e diplomática manteve sempre o mesmo interesse pelo saber e pela busca de manuscritos de autores menos lidos, muitos dos quais de tradição hermética e neoplatónica ainda se conservam com as suas anotações na biblioteca do asilo que fundou em Bernkastel-Kues. A sua extensa obra é marcada pela exploração original de ideias filosóficas, matemáticas e cosmológicas que então marcavam o renascimento do pensamento, das artes e das ciências. No diálogo O não-outro, considerado um dos mais densos, profundos e especulativos textos de Nicolau de Cusa, cruzam-se algumas das suas principais intuições metafísicas na tentativa de compreender o absoluto, numa orientação neoplatónica, afirmando e negando dialeticamente a identidade e a diferença, a relação entre o criador e as criaturas, o infinito e o finito, o uno e o múltiplo, a transcendência e a imanência. A obra, centrada na questão dos nomes divinos, mostra-nos a mestria dialética de Nicolau de Cusa no apogeu do seu pensamento, simultaneamente místico e filosófico. Morreu em 1464, tendo à cabeceira o seu médico, o português Fernando Martins, interlocutor do diálogo O não-outro.