Quand une vieille connaissance pose la tête du général Pancho Villa sur la table d'Hector Lassiter, dans l'arrière-salle d'une cantina du Nouveau-Mexique, c'est le début d'un road trip haletant pour l'écrivain bourlingueur, grand amateur d'alcool et amant de Marlene Dietrich.
Flanqué du jeune Bud Fiske, un journaliste venu faire son portrait, il traverse les Etats-Unis à un train d'enfer. Leur mission : remettre ce crâne, objet de toutes les convoitises, à une société secrète de Yale. A leurs trousses : des blancs-becs d'universités concurrentes, moult bandits mexicains, diverses barbouzes de la CIA... Un détour par le tournage de La Soif du mal, et Hector embarque une belle Mexicaine dans sa cavale effrénée, de part et d'autre du Rio Grande, à bord de sa Chevrolet Bel-Air 1957, avec un objectif : garder la tête de Pancho Villa et sauver les leurs...