A História recorda os grandes feitos da humanidade, mantendo no anonimato as pessoas que os tornam possíveis. Entres Dois Mares ilumina as vidas de três personagens admiráveis que se entregaram - com sacrifício e paixão - à construção do milagre de engenharia que mudou o mundo no século XX: o Canal do Panamá.
Ada Bunting tem apenas dezasseis anos quando chega ao Panamá como clandestina. Sozinha e sem recursos, procura um emprego que lhe permita ganhar dinheiro para pagar a cirurgia de que a irmã precisa desesperadamente. A sua sorte vai ser ditada pelo acaso - ao ver um rapaz desmaiado na rua, Ada é a única pessoa a socorrê-lo.
Omar é um jovem local que decide trabalhar na construção do canal. A sua infância foi protegida e solitária, e ele encontra neste trabalho a possibilidade de se tornar independente e conhecer pessoas. Mas para o seu pai, Francisco, um pescador revoltado com a interferência de estrangeiros no seu país, nada é mais perturbador do que ver o filho juntar-se-lhes.
O cientista John Oswald vem de longe movido por uma missão: erradicar a malária. Mas tudo fica em suspenso quando a sua mulher, Marian, adoece. Um dia, John testemunha um ato de bravura e compaixão de Ada e contrata-a de imediato para cuidar de Marian. Esta decisão fatídica põe em marcha uma história arrebatadora de ambição, lealdade e sacrifício.