De rerum natura se divide en dos libros. Si bien no siempre se atiene al siguiente esquema, en el primer libro, Telesio expone su pensamiento, mientras que en el segundo criticará a la tradición peripatética. Ya en las primeras sesenta páginas de la obra, Telesio muestra las principales directrices metodológicas y conceptuales de su filosofía. El principal motivo por el que se considera innvoador se debe a su empirismo. Hasta Telesio, los filósofos no habrían investigado adecuadamente la naturaleza, al haber minusvalorado los sentidos, los cuales proporcionan la información correcta acerca de la realidad externa. Más allá de esta renovación metódica, la cosmología telesiana se caracteriza por un reductivismo ontológico cuyos principales agentes son el calor (encarnado principalmente en el Sol) y el frío (materializado en la Tierra). En esta cosmología todo se crea por el calor del Sol a partir de la Tierra. A pesar de este doble principio activo, no existe simetría física: el calor resulta mucho más activo que el frío y los cuerpos no son una suma de calor y frío, pues sólo están compuestos de una naturaleza agente. Otro de los principios fundamentales y más llamativos del pensamiento del De rerum natura es el del pansensismo. Si todos los entes no sintieran, resultaría imposible la misma autosubsistencia que, sin embargo, define la visión del mundo telesiano.