Em 1954, o psiquiatra Germán Velázquez regressa a Espanha para trabalhar no manicómio feminino de Ciempozuelos, a sul de Madrid. Depois de partir para o exílio em 1939, viveu quinze anos na Suíça, onde foi acolhido pela família do doutor Goldstein.
Naquela instituição psiquiátrica, Germán reencontra Aurora Rodríguez Carballeira, uma mulher inteligente e paranoica, tristemente célebre por matar a tiro a própria filha. Ali conhece também María Castejón, que cuida dela com enorme desvelo e gratidão. A amizade que acaba por nascer entre a jovem auxiliar e o doutor Velázquez leva o leitor a descobrir não apenas a sua origem humilde como neta do jardineiro da instituição, os anos de criada em Madrid e a infeliz história de amor que protagonizou, mas também o que levou Germán a abandonar a tranquilidade suíça e regressar a Espanha. Almas gémeas a fugir dos seus passados, ambos querem dar uma oportunidade a si próprios, porém vivem num país humilhado, onde os pecados se convertem em crimes, e o puritanismo – defendido pelo regime de Franco – encobre todo o tipo de abusos.
Em A Mãe de Frankenstein, Almudena Grandes regressa ao período mais difícil da história de Espanha, destacando as feridas imensas que uma guerra interminável provocou.