Os Poppers são uma família judaica. O pai, Edgar — que nunca foi praticante — é profundamente apegado ao judaísmo; e a mãe, Marta — cuja família pereceu nos campos de extermínio —, não quer ter nada a ver com essa herança. Têm três filhos, agora na casa dos cinquenta, e é neles que a narrativa se centra, em redor de uma viagem a Auschwitz. Serge, a personagem mais flamejante da família, é o irmão mais velho, terrível mulherengo e hipocondríaco; Nana, outrora a menina dos olhos do pai, destinada a um futuro glorioso em altas esferas, acaba casada com um espanhol esquerdista e sem dinheiro; Jean, o irmão mais novo, o narrador da história, é um homem sem grandes encantos e a quem ninguém presta muita atenção — embora seja ele quem cuida da paz entre os irmãos.

Tal como acontece em toda a obra de Yasmina Reza, a história desta família funciona como um espelho da nossa condição de humanos: como lidamos com as relações amorosas e familiares, com o envelhecimento e com a morte — e como quase sempre estamos em conflito connosco e com os outros, numa eterna comédia humana.
O Meu Irmão Serge é Yasmina Reza na sua suprema arte de nos observar, de nos fazer rir e pensar.