William S. Burroughs llega a México en 1949 acompañado de Joan, su esposa, la hijastra Julie y Billy, su pequeño hijo. Destinado a convertirse en el más importante escritor experimental contemporáneo de los EEUU, el aún joven Bill apenas coquetea con la idea de escribir una novela. Ignora que dos años después matará accidentalmente a Joan de un tiro en la cabeza. Uncle Bill narra la historia del desencuentro cultural de Burroughs con México, sus tropiezos previos antes de llegar huyendo al aún provinciano Distrito Federal y el fatal accidente, así como su fugaz paso por la cárcel de Lecumberri y la relación de amor-odio que un lector puede establecer con la obra de un autor del que lo separan tiempo y espacio, así como el extraño vínculo que parece unirlos.