Nathan Drake, caçador de tesouros e aventureiro por natureza, foi chamado a Nova Iorque pelo homem que lhe ensinou tudo o que há para saber sobre o "negócio de aquisição de antiguidades". Mas agora é Victor Sullivan que precisa da ajuda de Drake.
Um velho amigo de Sully, arqueólogo de renome mundial, acaba de ser encontrado assassinado em Manhattan. Esquivando-se aos assassinos, Drake, Sully, e a filha do falecido arqueólogo, Jada Hzujak, apressam-se a sair de Nova Iorque para as escavações subterrâneas que decorrem no Egito e na Grécia.
O seu objetivo: desvendar um mistério antigo relacionado com a alquimia, procurar três labirintos há muito desaparecidos, e encontrar a descoberta assombrosa que fez com que o pai de Jada fosse assassinado.
Aparentemente, foi construído um quarto labirinto noutro lugar e noutra cultura - onde se esconde a chave para um poder e riqueza inimaginável. Um aterrorizante exército de guerreiros perdidos guarda este labirinto subterrâneo. Assim como uma criatura misteriosa.
E o que o espera do outro lado - se Drake conseguir manter-se vivo - é tanto um tesouro como uma maldição, um paraíso e um inferno.