Les livres III et IV du Registre de Grégoire le Grand regroupent les lettres écrites entre septembre 592 et août 594, deux années dramatiques. Dans une Italie en proie à la menace des Lombards - le roi Agilulfe assiège Rome pendant quelques mois -, Grégoire assume l'administration des Églises de la péninsule, de la Sicile et de la Sardaigne en veillant aux élections épiscopales et en maintenant la discipline ecclésiastique et le respect de la morale. Il affirme la primauté du siège romain sur les Eglises d'Illyricum et d'Afrique et met en place, pour assurer son autorité, un réseau de représentants. Ces lettres ont aussi un intérêt politique. Grégoire, se sentant abandonné par l'exarque, tente d'obtenir un accord de paix avec les Lombards et il s'appuie pour cela sur ses liens avec la reine Théodelinde. Dans le même temps, les relations avec la cour de Constantinople se tendent quand il proteste contre une loi impériale ou réprimande l'évêque de la capitale. Même si ces lettres sont souvent rédigées selon le style de la chancellerie pontificale, on y sent très fortement la personnalité de Grégoire. On n'y trouvera pas seulement la peinture d'une époque troublée, mais encore le reflet d'une âme partagée entre les exigences de sa mission et ses aspirations spirituelles.