Veneza, 1313. Três crianças são encontradas mortas à porta da Basílica de São Marcos. Os judeus são imediatamente suspeitos: diz-se que bebem o sangue das crianças cristãs para se pacificarem pelo facto de terem morto o Messias.
Na cela onde foi encarcerado e onde acaba por morrer acusado do homicídio das crianças, o judeu Eleazar deixa escrita uma misteriosa frase em latim que pode ajudar a explicar a macabra descoberta. Porque a terá escrito com o seu próprio sangue? Qual o seu significado?
Mondino de Liuzzi, médico anatomista, desafiando o poder de Veneza e arriscando a própria vida, terá de descobrir o enigma de uma antiga linhagem de guardiães que remonta aos tempos do dilúvio para poder ilibar o judeu e decifrar o enigma por detrás destas mortes.