Megamind et Metro Man, c'est la bonne vieille histoire du superméchant et du superhéros : quand Megamind tente de s'emparer de Metrocity, Metro Man l'arrête.
Jusqu'au jour où, presque par accident, Megamind tue Metro Man et devient le nouveau maître de la ville. Son rêve est devenu réalité ! Pourtant, sa nouvelle vie a vite un goût d'ennui mortel... Quel intérêt y a-t-il à jouer au superméchant quand il n'y a plus de superhéros à combattre ? Pour le bien du mal, Megamind imagine alors un superplan : créer un nouveau héros pour succéder à Metro Man. Mais voilà que le hasard vient joyeusement mélanger les cartes du bien et du mal...