4 mai 1891, Sherlock Holmes disparaît en Suisse aux Chutes de Reichenbach, entraînant avec lui dans la mort son plus grand ennemi, le professeur Moriarty.
Quelques jours plus tard, l’appartement du détective au 221 b Baker Street est mis à sac par des hommes de main envoyés par Mycroft Holmes, le propre frère de Sherlock. Mycroft tente ainsi de détruire toutes les preuves de la folie de son frère, qu’il accuse de s’être abandonné à la cocaïne. Pour lui, la mort de Holmes est le suicide déguisé d’un homme qui ne pouvait se résoudre à voir son cerveau détruit par la drogue.
Malgré les preuves apportées par Mycroft, Watson se refuse à croire cette version des faits. Il se lance à travers toute l’Europe dans une incroyable enquête qui va tout lui révéler de l’histoire de Sherlock Holmes et de sa famille.