Rebelde, sem rodeios e excêntrica, a jovem Harley Quinzel é mandada, aos quinze anos e com cinco dólares no bolso, para Gotham, uma das cidades mais perigosas do mundo. Harley já teve de se confrontar com situações bem complicadas na sua vida, mas a sua sorte muda quando a melhor drag queen de Gotham, o seu Mamã, a toma sob a sua protecção.
Harley parece ter encontrado um sítio para crescer e descobrir o seu verdadeiro eu no liceu de Gotham, com a sua melhor amiga Ivy. Mas a sorte vai voltar a mudar quando o cabaret do Mamã se torna na nova vítima da onda de gentrificação que está a submergir a vizinhança. Agora, Harley está furiosa.
Quer transformar essa fúria em acção, mas tem duas opções: juntar-se a Ivy e à sua campanha para tornar o bairro num sítio melhor; ou juntar-se ao Joker, que planeia deitar Gotham abaixo, uma corporação de cada vez.