El Poble Barrufet viu en pau i harmonia. Però un dia, un Barrufet és picat per una mosca Bzz i pateix una estranya mutació: es torna de color negre, redueix tot el seu vocabulari a la paraula "Nyac" i només té una obsessió: mossegar les cues dels altres Barrufets, que també es tornen negres i mosseguen més Barrufets. Un grup cada vegada més reduït de Barrufets, comandats pel Gran Barrufet, haurà de fer front a l'epidèmia de Barrufets negres.